“肺炎至今依然是導(dǎo)致全球5歲以下兒童死亡的首要病因。預(yù)防肺炎對(duì)中國兒童非常關(guān)鍵。”復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主治醫(yī)師艾靜文說道。

(資料圖)

4月最后一周（今年是4月24-30日）是世界衛(wèi)生組織設(shè)立的“世界免疫周”。今年的主題是“大追趕”（“The Big Catch-Up”），旨在號(hào)召各個(gè)國家行動(dòng)起來，為三年新冠疫情而延誤疫苗接種的兒童補(bǔ)種疫苗，使常規(guī)疫苗接種恢復(fù)到2019年的水平。其中肺炎鏈球菌疫苗（PCV）是兒童在一歲前接種的必要疫苗之一，用以抵抗肺炎鏈球菌引起的疾病。

世衛(wèi)組織《肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗立場(chǎng)文件-2019》指出：侵襲性肺炎鏈球菌性疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重，是發(fā)病率高、致殘率高和死亡率高的“三高”疾病。從全球來講，目前168個(gè)國家已經(jīng)引入PCV到國家免疫規(guī)劃，但是中國作為全球大國尚未納入。

4月17日，在2023年“世界免疫周”到來之際，蓋茨基金會(huì)舉辦的研討會(huì)上，來自華山醫(yī)院國家傳染病中心、復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院國家兒科中心以及復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院等國內(nèi)臨床醫(yī)學(xué)和疫苗領(lǐng)域的專家聚焦肺炎鏈球菌疫苗（PCV），從兒童肺炎鏈球菌感染的危害和疾病負(fù)擔(dān)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、試點(diǎn)項(xiàng)目探索等多個(gè)角度探討將新疫苗納入國家免疫規(guī)劃的重要性和潛在解決方案。

“2019年每年差不多還是有500萬5歲以下的孩子會(huì)死于各種各樣的疾病，這里面大部分是疫苗可預(yù)防的疾病，而這些孩子大部分生活在貧困的國家和地區(qū)。因?yàn)樗麄兊某錾貨Q定了他們的健康狀況、生存狀況、未來的發(fā)展?fàn)顩r，這是我們眼睛能看到的最大的不公平。疫苗是一個(gè)成本效益最高的干預(yù)手段之一，可以幫助我們?nèi)ソ鉀Q這個(gè)對(duì)健康不公平的問題?！?蓋茨基金會(huì)北京代表處的副主任、首席代表顧問楊建悅說道。

肺炎鏈球菌的危害

在研討會(huì)上，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院主任醫(yī)師曾玫首先介紹了肺炎鏈球菌對(duì)人群尤其是對(duì)兒童和老人的危害。

肺炎鏈球菌有90多種以上的血清型，在嬰幼兒的鼻咽部定植率最高。在中國5歲以下健康或者上呼吸道感染的兒童中，鼻咽拭子肺炎鏈球菌的分離率可以達(dá)到20%-40%。

肺炎鏈球菌疾病發(fā)病率高，75%好發(fā)在2歲以下兒童，肺炎鏈球菌腦膜炎引起的后遺癥發(fā)生率高達(dá)24.7%。曾玫介紹，過去幾年在新冠患者的鼻咽拭子或者痰液當(dāng)中，最常檢到的細(xì)菌就是肺炎鏈球菌。在以前包括麻疹、流感流行時(shí)，患者尤其是兒童患者中最常見的繼發(fā)細(xì)菌感染就是肺炎鏈球菌。

一項(xiàng)在國內(nèi)開展的侵襲性肺炎鏈球菌性疾?。↖PD）病因特點(diǎn)分析研究結(jié)果顯示，在華北、東南、西部總計(jì)18個(gè)中心共納入1138例IPD患兒，其中每年每家中心平均確診的IPD患兒數(shù)呈遞增趨勢(shì)，2017年相較于2012年，各中心的平均患兒數(shù)已幾乎翻倍。

兒童感染肺炎鏈球菌的后果非常嚴(yán)重。由于嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，抵抗力低，肺炎鏈球菌感染易引起侵襲性疾病，當(dāng)細(xì)菌進(jìn)入血液后可以全身播散引起腦膜炎、關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、腹膜炎、心包炎等，腦膜炎的危害最大，病死率最高，幸存者會(huì)殘留多種終生后遺癥，后果嚴(yán)重。因此，接種PCV疫苗對(duì)兒童的健康至關(guān)重要。

2004年至2005年一項(xiàng)在蘭州做的研究顯示，在沒有肺炎鏈球菌疫苗的時(shí)代，我國兒童社區(qū)獲得性肺炎的病原學(xué)中肺炎鏈球菌占到14%。至今，肺炎鏈球菌依然是中國3月齡及以上兒童細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎、血流感染、細(xì)菌性腦膜炎的首要病原體。

“我相信近20年前蘭州的研究數(shù)據(jù)現(xiàn)在來講也反映了當(dāng)前很多三線、四線（城市）PCV疫苗沒有覆蓋地區(qū)的現(xiàn)況?！痹嫡f。

曾玫告訴澎湃新聞，新冠三年期間，我國采取了嚴(yán)格的NPI（非藥物干預(yù)措施），NPI措施對(duì)所有傳染性疾病、感染性疾病尤其呼吸道疾病的下降都起到效果?！跋陆凳呛檬虑閱?？在大流行期間是有利的，但是人群由于自然感染減少和疫苗接種延遲或者未接種，預(yù)存免疫下降，一旦暴露到一個(gè)正常環(huán)境中，接觸到環(huán)境中的病原體還是要經(jīng)歷感染，導(dǎo)致感染病例數(shù)反彈增高，甚至暴發(fā)，2月份以后我們經(jīng)歷了流感暴發(fā)就是例子?！痹嫡f道。

除了重視5歲以下兒童患肺炎鏈球菌的問題，專家們呼吁同時(shí)還要重視老年人群體。曾玫表示，“歐美和我國臺(tái)灣地區(qū)曾經(jīng)做的研究顯示，5歲以下的兒童和65歲以上老年人肺炎球菌疾病發(fā)病率都很高。 我國對(duì)老年人社區(qū)獲得性肺炎的病原學(xué)檢測(cè)常在抗菌素治療后，肺炎球菌檢出率低，老年人肺炎球菌的疾病負(fù)擔(dān)被嚴(yán)重低估?！?/p>

艾靜文也表示，兒童感染了，老年人就是第二步需要保護(hù)的對(duì)象。因?yàn)樵谥袊?jīng)常是老人帶小孩。老年人的多數(shù)傳染病的感染幾率更高，而且治療效果比較差，重癥風(fēng)險(xiǎn)更高。對(duì)65歲以上的老人，呼吸道感染發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)也是翻倍的。所以保護(hù)兒童，同時(shí)就是為了保護(hù)老年人。

PCV疫苗在我國的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)和建議

上海市重大傳染病生物安全研究院新發(fā)傳染病預(yù)警監(jiān)測(cè)中心主任、復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)教研室主任王偉炳在論壇上指出了PCV疫苗在疾病負(fù)擔(dān)預(yù)防中的重要性，并分析了 PCV疫苗在我國的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)，以及將PCV疫苗納入國家免疫規(guī)劃的循證研究和路徑探索。

王偉炳指出，在所有細(xì)菌檢測(cè)陽性的患者當(dāng)中，肺炎鏈球菌毫無疑問是最常見的細(xì)菌，占了差不多30%，而兒童當(dāng)中排名前五的，第一就是肺炎鏈球菌。

因此，中國兒童的肺炎鏈球菌攜帶率非常值得關(guān)注。王偉炳團(tuán)隊(duì)此前在西北地區(qū)的青海，西南地區(qū)的貴州和廣東深圳分別做了調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，不同地區(qū)的健康兒童攜帶率基本上都在20%-30%之間。

同時(shí)，肺炎鏈球菌引起的死亡更加不容忽視，這其中還存在明顯的地區(qū)差異。根據(jù)北京大學(xué)方海教授團(tuán)隊(duì)對(duì)于我國由于肺炎鏈球菌引起的死亡做的一個(gè)全國性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，50%左右的肺鏈導(dǎo)致的死亡是發(fā)生在西部地區(qū)。從死亡率來看，西部地區(qū)的死亡率差不多是中國其他地區(qū)死亡率的兩倍。疫苗接種率是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的重要因素。

王偉炳指出，近年來，上海等少數(shù)發(fā)達(dá)地區(qū)PCV13疫苗的接種率已差不多達(dá)到50%，而西部地區(qū)的接種率還在1%以下，這是非常大的一個(gè)差異。而隨著接種率的提高，兒童肺炎的發(fā)病率呈現(xiàn)一個(gè)非常明顯的下降的趨勢(shì)。

而在已經(jīng)廣泛接種的全球許多地區(qū)，無論從疾病負(fù)擔(dān)、疫苗的效果、安全性來講，世界上的絕大多數(shù)國家都已經(jīng)非常認(rèn)可PCV疫苗。例如，PCV7疫苗2000年在美國獲批投入使用5年后，美國兒童的IPD下降了77%，其中由疫苗血清型引起的IPD下降了98%。

王偉炳指出，PCV疫苗在我國還存在著一些障礙，其中一個(gè)非常重要的原因是，缺少高質(zhì)量的肺炎鏈球菌的疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，以及高成本限制使疫苗很難覆蓋到更大面積。

PCV疫苗目前在我國屬于二類自費(fèi)疫苗，接種程序上主要是3+1疫苗，也就是三針基礎(chǔ)免疫加上一針加強(qiáng)免疫。每針疫苗價(jià)格進(jìn)口的為700多，國產(chǎn)為500-600多，4針總價(jià)格在2000到2800塊錢。而我國免疫規(guī)劃現(xiàn)在納入的疫苗中，疫苗的單劑價(jià)格基本都在50塊以下。

“最需要疫苗的人群生活在越窮、越不發(fā)達(dá)的地區(qū)，這些地區(qū)疫苗覆蓋越不容易，這是一個(gè)關(guān)鍵問題。無論發(fā)達(dá)地區(qū)還是不發(fā)達(dá)地區(qū)，現(xiàn)在的疫苗都不具有成本效益，這可能是我們現(xiàn)在面臨的最直接的一個(gè)問題?！蓖鮽ケf。

王偉炳進(jìn)一步指出，中國兒童肺炎疾病負(fù)擔(dān)比較重，尤其要關(guān)注西部不發(fā)達(dá)地區(qū)負(fù)擔(dān)尤其重。從醫(yī)療服務(wù)的公平性角度一定要關(guān)注中西部地區(qū)。雖然PCV疫苗效果在很多國家被證明，但需要在中國進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。

此外，現(xiàn)在在國內(nèi)已使用的PCV13和將來要上市的新型疫苗，血清型覆蓋對(duì)中國兒童可能存在潛在不足，需要進(jìn)一步的證據(jù)說明。這也提醒我們，我們國家自己的疫苗研發(fā)非常重要。

“印度的PCV疫苗走在我們前面，他們最重要的策略是在國際組織的幫助下開發(fā)了自己的國產(chǎn)疫苗，這個(gè)國產(chǎn)疫苗是針對(duì)他們國家的血清型。我們國家現(xiàn)在也有很多企業(yè)在做，我也希望將來針對(duì)中國最常見的血清型，開發(fā)屬于自己的疫苗?！?/p>

未來在新冠疫苗、流感疫苗可能常態(tài)化接種的情況下，肺炎鏈球菌疫苗有沒有可能跟其他疫苗同時(shí)接種。多位專家都表示這是一個(gè)必然的趨勢(shì)，但是現(xiàn)在仍需要多做研究，首先確保安全性和有效性。

啟動(dòng)“海南研究”填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白

作為國內(nèi)權(quán)威的傳染病和兒科醫(yī)學(xué)中心和疫苗研究團(tuán)隊(duì)，為什么會(huì)不約而同聚焦肺炎鏈球菌？

“一是肺炎是兒童中最需要預(yù)防的，致死率第一的感染性疾??；二是肺炎中肺炎鏈球菌是最高危的。三是肺炎鏈球菌有疫苗，這三個(gè)元素集齊之后，就是為什么我們希望集多方力量把這個(gè)事情促進(jìn)的原因?！卑o文醫(yī)生說道。

艾靜文進(jìn)一步解釋道，“全球5歲以下兒童侵襲性肺炎最高的10個(gè)國家都位于非洲和亞洲，這些國家占全球總病例數(shù)的66%，中國位列第二，占全球總病例數(shù)的12%，這個(gè)比例相當(dāng)高。中國是因?yàn)槿狈ο嚓P(guān)研究，而且中國老百姓對(duì)這個(gè)疾病的負(fù)擔(dān)和認(rèn)知是不充足的。因此我們想要補(bǔ)充上這方面國內(nèi)研究的空白?！?/p>

上述團(tuán)隊(duì)2021年在海南啟動(dòng)了PCV13疫苗的免疫保護(hù)性研究（Hainan PCV-13 vaccine Effectiveness among Children under 5 years old，簡(jiǎn)稱HAPEC），研究的目的是希望建立目前我國非常缺乏的PCV前瞻性、長期保護(hù)性的研究。

今年，項(xiàng)目已啟動(dòng)了第一階段的研究，明年將啟動(dòng)疫苗研究，在海南不同地區(qū)的三個(gè)城市進(jìn)行疫苗的干預(yù)研究?！叭绻覀冏龀鰜淼倪@項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PCV-13疫苗的確對(duì)兒童發(fā)病率降低非常明顯，就能夠給國家免疫規(guī)劃提供非常強(qiáng)烈的數(shù)據(jù)支持?！卑o文說。