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科技日報記者 陸成寬

10月2日，《自然》雜志在線發(fā)表了我國科學家的一項關于免疫系統(tǒng)如何發(fā)揮作用的重要成果。通過海量的實驗與計算，來自中國科學院物理所、中國醫(yī)學科學院等單位的研究人員，成功解析與原核短Ago系統(tǒng)相關的高分辨率三維蛋白結構，同時徹底弄清楚了原核短Ago系統(tǒng)在病毒入侵前后所發(fā)生的結構變化。

在自然界中，生命體時刻都需要應對各種外部入侵，如細菌、病毒等。為有效應對這些入侵，生命體的細胞會產(chǎn)生一種叫作核糖核酸的分子。這些核糖核酸分子可以通過一種被稱為轉錄后基因調控的過程，對我們的基因進行調控。我們都知道基因是我們身體內(nèi)部的指令，它們決定了我們長什么樣、如何工作等等。通過轉錄后基因調控，核糖核酸分子可以激活特定的基因，使細胞產(chǎn)生抗體或其他防御機制來對抗入侵者。

“因此，核糖核酸誘導的轉錄后基因調控在我們身體的免疫系統(tǒng)中起著至關重要的作用，可以幫助我們抵御外部入侵，并保護我們的健康。”論文共同通訊作者、中國科學院物理所副主任工程師丁瑋說。

Argonaute(Ago)蛋白就是一種能夠接受外源核酸誘導，并行使防御機制對抗入侵者的功能載體。Ago蛋白存在于古菌、細菌和真核生物等生命體中，它為非編碼小核糖核酸提供錨位點，達到降解靶基因或者抑制翻譯的目的。在生命體健康的情況下，Ago蛋白會以個體的形式在生命體內(nèi)游弋。當檢測到病毒的核酸入侵時，它們會迅速組合成功能單位，迅速分解體內(nèi)的輔酶I(NAD+，即煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)。

“輔酶I是負責傳遞氫離子的輔酶，參與生命體內(nèi)的糖酵解、呼吸鏈等生命活動。”丁瑋說，它的大量消耗意味著被病毒感染的生命體會迅速走向死亡。而隨著宿主的死去，入侵的病毒同樣無法繼續(xù)生存，從而不可能繼續(xù)復制再去侵染其他的生命體。

“早在20世紀50年代，科學家們就通過間接的手段檢測到了生命體內(nèi)存在著這種同歸于盡的自我保護行為，但受限于當時的軟硬件水平，這一過程的實現(xiàn)機制，一直是困擾科學家們的謎題。”丁瑋說。

研究團隊通過高分辨冷凍電鏡技術與自主研發(fā)的自動化結構解析策略，在數(shù)百萬計的冷凍電鏡蛋白質顆粒中，高效地篩選并重構了與原核短Ago系統(tǒng)相關的高分辨率三維蛋白結構，并以此結構為基礎結合體外功能實驗，徹底揭示了原核短Ago系統(tǒng)在病毒入侵前后所發(fā)生的結構變化。

丁瑋表示，這項研究成果對于深入理解原核短Ago系統(tǒng)如何發(fā)揮功能提供了重要的結構基礎，同時也最終揭示了原核短Ago中降解輔酶I的激活機制，以及導致細菌等生命體死亡的分子機理，為后續(xù)對人體免疫系統(tǒng)的研究以及相關藥物的研發(fā)提供了結構基礎和理論指導。